冷战时期，印第安纳·琼斯被迫与苏联女间谍联手寻找传说中的水晶骷髅，却发现它来自另一个世界。
1957年，美国军方秘密将印第安纳·琼斯从核爆现场“请”出，因为一具神秘的水晶骷髅被苏联特工抢走，而这具骷髅与他失踪二十年的老友“奥克斯利”有关。琼斯在中情局的胁迫下，与苏联女间谍伊琳娜（一个对超自然力量痴迷的物理学家）一同前往秘鲁的失落的黄金城。途中他遇到了一个骑摩托车的叛逆少年穆特，对方竟是他与玛丽昂的儿子。一行人穿越食人蚁群、墓穴陷阱，最终在水晶骷髅的指引下进入一个非欧几里得几何的空间——那是外星人的飞船。伊琳娜试图获得“全部知识”，却因贪婪而被烧毁。琼斯选择将骷髅归还，飞船升空离去。
虽然在系列中口碑两极，但场面依然宏大，飙车、丛林追逐、核爆冰箱等桥段充满想象力。引入外星文明虽有争议，但也符合老琼斯进入科幻时代的设定。情怀满分。
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